Acortamiento telomérico en fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Dra. Maria Molina, Hospital de Bellvitge

La FPI es la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) más prevalente (13-20/100.000 hab.) y de peor pronóstico (1,2).

Cuando 2 o más sujetos de la misma familia presentan EPID se considera fibrosis pulmonar familiar (FPF) (1). En 2007, se identificaron por primera vez mutaciones teloméricas como factor de riesgo para fibrosis pulmonar a partir del estudio de casos con FPF (3). A partir de entonces, se han identificado progresivamente diferentes elementos asociados a la alteración telomérica que se encuentra en un porcentaje elevado de pacientes con FPI o FPF. Las mutaciones en el gen de telomerasa se detectan sólo en el 8-10% de los casos, sin embargo hasta el 25% de FPI y el 50% de FPF pueden presentar reducción crítica del tamaño telomérico (4). Se considera acortamiento telomérico cuando el tamaño del telómero está por debajo del percentil 25, aunque en FPF el acortamiento suele ser severo (por debajo del percentil 10).

Los telómeros son elementos que protegen y estabilizan las secuencias internas de los cromosomas. En cada división celular los telómeros se acortan de forma fisiológica (4,5). La telomerasa es una transcriptasa reversa que permite la replicación correcta del extremo de los cromosomas. Sin embargo, la mayoría de células humanas no tienen la suficiente cantidad de actividad telomerasa para mantener el tamaño de los telómeros indefinidamente y estos se acortan de forma progresiva.

Cuando los telómeros se acortan hasta un tamaño crítico, la célula entra en parada permanente del ciclo celular y se pierde (3,4). El acortamiento acelerado de los telómeros se asocia a un envejecimiento prematuro, a una reparación anómala de tejidos y la consecuente patología orgánica (6). Esta disfunción puede ser congénita por mutación genética o adquirida. En el tejido adulto, la actividad telomerasa se expresa principalmente en células precursoras o células madre para reparar el daño tisular.

En la última década se ha destacado que el tamaño telomérico es relevante en la reprogramación de células y reparación de tejidos (6). Los neonatos regeneran y reparan los tejidos lesionados con recuperación completa y esta capacidad disminuye con la edad, hasta el punto que una simple fractura traumática en el anciano puede asociar complicaciones letales y mala cicatrización. Entre los mecanismos íntimamente asociados al proceso fisiológico de envejecimiento se encuentra el acortamiento de los telómeros. Enfermedades de la infancia por envejecimiento acelerado por acortamiento prematuro de telómeros, como la disqueratosis congénita, desarrollan fibrosis pulmonar espontáneamente en la segunda década de la vida (4-6).

En la fibrosis pulmonar, el acortamiento telomérico asocia un incremento en la muerte de células epiteliales alveolares (6).

Clínicamente, el estudio telomérico se realiza en casos de fibrosis pulmonar en los que existe sospecha de ésta alteración, principalmente en FPF. Determinar de forma segura si existe o no acortamiento telomérico es determinante y para eso se requiere, además de la experiencia técnica, una cohorte de sujetos normales o controles (sin enfermedades oncológicas o degenerativas) suficientemente grande.

En nuestro país este servicio se encuentra estandarizado y centralizado (Dra. R. Perona, CSIC-IDIPAZ, Madrid) y, gracias a la colaboración de este laboratorio, todos los casos del país en los que resulta de interés esta determinación pueden evaluarse de forma segura. Una vez se identifica que un paciente presenta acortamiento telomérico se realiza un estudio de los familiares de primer grado del paciente. La presencia de esta alteración en los familiares no significa que desarrollen seguro la enfermedad, significa que tienen más predisposición que otra persona para desarrollarla, por lo que se hace especial hincapié en evitar cualquier exposición ambiental (tabaco, hidrocarburos, polvos orgánicos o inorgánicos, pinturas, polución). En caso de pacientes FPI o FPF con acortamiento telomérico el tratamiento de la enfermedad es antifibrótico, con las mismas pautas terapéuticas que en pacientes sin acortamiento. Sin embargo, hay diferentes aspectos a tener en cuenta (4):

1. La biopsia pulmonar puede presentar más riesgo de complicaciones dados los problemas reparativos
2. Mayor probabilidad de infección y otros efectos adversos asociados a la toma de glucocorticoides en caso que los necesiten como en agudizaciones
3. Probabilidad más elevada de progresar de forma más rápida, por lo que los controles o seguimiento debería ser más estrecha
4. Especial control cuando se requiere trasplante pulmonar

En un futuro próximo, estos pacientes tendrán un tratamiento dirigido a solucionar esta alteración biológica, ya que existen estudios pre-clínicos que así lo apuntan. El avance en investigación en este sentido permitirá no sólo mejorar la expectativa de estos casos sino además encaminarse hacia una medicina de precisión en fibrosis pulmonar. 

Bibliografía

1. Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: IPF: evidence-based

guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788–824.

2. Xaubet A, et al. Guidelines for the medical treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Arch Bronconeumol. 2017;53:263–9.

3. Armanios MY, et al. Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2007;356:1317–26.

4. Molina-Molina M, et al. Telomere Shortening in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Arch Bronconeumol. 2018;54(1):3-4.

5. Kong CM, et al. Telomere shortening in human diseases. FEBS J. 2013;280:3180–93.

6. Selman M, et al. Revealing the pathogenic and aging-related mechanisms of the enigmatic idiopathic pulmonary fibrosis. An integral model. Am J Resp Crit Care Med. 2014;189:1161–72.

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