TERAPIAS INMUNOLÓGICAS EN DESARROLLO PARA LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
Julio Ancochea1, Santos Castañeda2.
1Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.
2Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica progresiva con mal pronóstico. La FPI se caracteriza por una disfunción de las células epiteliales alveolares causada por diversos factores, incluidas las características genéticas, la exposición a agentes exógenos o el envejecimiento. Los síntomas de la FPI son dificultad para respirar (disnea) y tos no productiva. La tasa de mortalidad a los 5 años de los pacientes con FPI es del 50% al 80% y el tiempo medio de supervivencia es de 3 a 5 años.
Los mecanismos exactos implicados en la génesis de la fibrosis pulmonar son en su mayoría desconocidos, pero se han logrado avances significativos en los últimos años.
Los conceptos actuales de la patogenia de la FPI se definen por una respuesta de cicatrización anómala, que involucra un gran número de vías de señalización pro-fibróticas, así como diferentes estirpes celulares, incluidas las células epiteliales alveolares, células bronquiales, macrófagos, células inmunes y finalmente fibroblastos y miofibroblastos. El resultado es una sobreproducción exagerada de matriz extracelular (MEC).
NUEVOS TRATAMIENTOS INMUNOLÓGICOS
Diferentes mecanismos, incluidos el depósito de MEC y la reticulación, la activación de fibroblastos, la inmunidad y la autoinmunidad, los cambios en el microbioma pulmonar, la activación de macrófagos y las modificaciones epigenéticas, se proponen ahora como posibles objetivos para nuevas terapias antifibróticas.
Existe evidencia de disregulación inmune aberrante en la FPI. La identificación de objetivos precisos para las terapias inmunológicas podría ser útil en estos pacientes.
Algunos medicamentos de este tipo que se encuentran actualmente en fase de desarrollo son:
-
TRALOKINUMAB
Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a IL-13, que es una citoquina secretada por células T helper tipo 2 y es un mediador de enfermedades inflamatorias. Los efectos comprenden un amplio espectro de mecanismos: hiperreactividad bronquial, secreción de moco, reclutamiento de eosinófilos, monocitos, remodelación de las vías respiratorias, producción de colágeno por fibroblastos y estimulación de TGFß por macrófagos.
Se han identificado niveles altos de IL-13 en pacientes con FPI, por lo que se han realizado diversos estudios dirigidos a esta citoquina.
-
LEBRIKIZUMAB
Es un anticuerpo monoclonal humano que , al igual que tralokinumab, tiene como objetivo la IL-13. Inicialmente, el lebrikizumab se había estudiado para el tratamiento del asma. Se está llevando a cabo un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en fase 2 con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de este compuesto como monoterapia o en combinación con pirfenidona en pacientes con FPI (NCT01872689).
-
TIPELUKAST
Tipelukast ejerce muchas funciones, como el antagonismo del receptor de leucotrienos (LT), la inhibición de las fosfodiesterasas (especialmente 3-4) y la 5-lipoxigenasa (5-LO).
Los LT son mediadores proinflamatorios y fibrogénicos, de hecho, los niveles de LTB4 y LTC4 están elevados en el tejido pulmonar de pacientes con FPI.
Un estudio aleatorizado de fase 2 de tipelukast actualmente en marcha está reclutando participantes, con el objetivo de evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del fármaco en sujetos con FPI de moderada a grave (NCT02503657).
-
RITUXIMAB
Rituximab es un anticuerpo monoclonal diseñado genéticamente contra el marcador de células pan-B CD20.
Rituximab fue aprobado por primera vez por la FDA en 1997 como un fármaco intravenoso para el tratamiento del linfoma, luego se acumularon pruebas de su eficacia en varias enfermedades inmunomediadas.
La evidencia propone que el uso a largo plazo de rituximab mejora la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerodermia y previene la disminución de la función pulmonar en la esclerosis sistémica y la neumonitis por hipersensibilidad crónica.
En la actualidad se está probando rituximab para el tratamiento de pacientes con FPI (NCT01969409).
| En la actualidad, se están investigando varios medicamentos nuevos para el tratamiento de la FPI. Estas moléculas se dirigen a varias y diferentes vías profibróticas |
- Varone F, et al. Investigational drugs for idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(9):1019-1031.
- Kim HR, et al. A review of current studies on cellular and molecular mechanisms underlying pulmonary fibrosis induced by chemicals. Environ Health Toxicol. 2018;33(3):e2018014-0.
ARTÍCULOS RELACIONADOS
LOX/LOXL: OBJETIVOS MOLECULARES EMERGENTES EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
Dra. Myriam Aburto Barrenetxea
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una neumonía intersticial crónica caracterizada por la pérdida de estructuras alveolares a través de la apoptosis de las células epiteliales y endoteliales, la proliferación de fibroblastos y el depósito excesivo de matriz extracelular (MEC), incluido el colágeno fibrilar, la fibronectina, las fibras elásticas y los proteoglicanos.
Dr. José Antonio Rodríguez Portal, Hospital Virgen del Rocío Sevilla
La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una enfermedad fibrótica crónica, progresiva y, por lo general, de mal pronóstico que generalmente afecta a pacientes de más de 60 años. Se observa una pérdida progresiva de la función pulmonar y una disminución en las propiedades de intercambio de gases.
El papel de la inflamación en la fpi y el posible rol de la melatonina
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una afección en la que la composición biológica natural del pulmón se reemplaza por la progresiva remodelación aberrante de la estructura pulmonar, la acumulación anómala de matriz extracelular y cambios sustanciales en el fenotipo celular de fibroblastos y células epiteliales alveolares.
El sistema renina-angiotensina y su relación con la fibrosis pulmonar idiopática
Desde hace tiempo se sabe que el RAS juega un papel importante en la regulación del equilibrio electrolítico y la presión arterial y más recientemente, se ha comprobado su participación en las respuestas inflamatorias en el hígado, el riñón, el sistema cardiovascular y el pulmón.
La vía JAK2/STAT3 media la fibrosis pulmonar en la fibrosis pulmonar idiopática
Dra. Maria Molina, Hospital de Bellvitge de Barcelona
Las enfermedades pulmonares intersticiales, también conocidas como enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas, son un grupo de trastornos pulmonares heterogéneos caracterizados por diversos grados de inflamación y remodelación de la matriz extracelular en el parénquima pulmonar y el espacio alveolar.
Relación entre MUC5B y fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
Dr. Julio Ancochea, Hospital de la Princesa Madrid
Las neumonías intersticiales idiopáticas fibrosantes se caracterizan por una cicatrización progresiva del intersticio pulmonar que conlleva una importante morbi-mortalidad. La FPI es la forma más común y más grave de estas neumonías con una supervivencia media tras el diagnóstico de 3 años.
Neumonitis por hipersensibilidad (NH): perspectivas en el diagnóstico y evolución
Dr. Antoni Xaubet
La neumonitis por hipersensibilidad es una enfermedad pulmonar intersticial ocasionada por la exposición a agentes orgánicos, aunque algunas sustancias inorgánicas pueden ocasionarla.
Claudia Valenzuela, Tamara Alonso y Julio Ancochea.
Hasta hace poco tiempo, la población de microorganismos del cuerpo humano era gran parte desconocida y etiquetada como “flora microbiana habitual”. Se creía que esta “microbiota” era algo inerte, incluso homeostático, que se podía alterar temporalmente con la toma de antibióticos pero que no jugaba en condiciones normales un papel patogénico. Leer más
Novedades diagnósticas en enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID)
Dra. María Molina
Uno de los objetivos en el manejo de las EPID es su identificación y diagnóstico en fases no avanzadas atendiendo a las limitaciones diagnóstico-terapéuticas en casos con fibrosis establecida marcada.
Cáncer de pulmón asociado a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
Dr. José Antonio Rodríguez-Portal - Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)
La FPI es una enfermedad pulmonar crónica devastadora de origen desconocido. La FPI representa la enfermedad no cancerosa con el pronóstico más grave. En los últimos años han surgido nuevos descubrimientos terapéuticos que han permitido la identificación de dos compuestos (nintedanib y pirfenidona) capaces de reducir la progresión de la enfermedad. Leer más
Actualización sobre el tratamiento integral de la FPI
Dra. María Molina - Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona)
En 2015 se actualizaron las recomendaciones para el tratamiento de la FPI con base a la primera guía diagnóstico-terapéutica de 2011 en función de las nuevas evidencias científicas, ya que desde entonces, se habían logrado avances significativos en la gestión clínica de la FPI.
.png)
Dr. Julio Ancochea - Hospital Universitario de la Princesa (Madrid)
La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) relacionada con el hábito tabáquico comprende un grupo heterogéneo de trastornos que, en la práctica, coexisten a menudo con las secuelas más frecuentes del tabaquismo, como el enfisema.
Dr. Julio Ancochea - Hospital Universitario de la Princesa (Madrid)
La fibrosis y la reparación son procesos entrelazados, impulsados por una cascada de lesiones, inflamación, proliferación y migración de fibroblastos y depósito y remodelado de la matriz. Con la edad se ve reducida la capacidad de reparar las lesiones, lo que provoca cicatrización tisular y daños orgánicos irreversibles.