Biológicos en el asma grave: ¿son la primera opción?

Los medicamentos biológicos —en particular, los anticuerpos monoclonales— han surgido de la necesidad de encontrar fármacos eficaces para controlar el asma en los pacientes que presentan síntomas a pesar del tratamiento correcto con dosis altas de un corticoide inhalado (CI) en combinación con un agonista β2 de acción prolongada (LABA). Estos pacientes con asma grave suponen hasta un 30 % de los pacientes con asma¹.

Aunque los biológicos tienen un papel en el tratamiento del asma, es necesario evaluar ciertos factores (como el perfil de seguridad y el precio) y valorar otras alternativas antes de recurrir a ellos.

Los biológicos en el asma

Los fármacos biológicos bloquean reguladores inmunitarios clave en el asma, como la inmunoglobulina E (IgE), o ciertas citoquinas proinflamatorias, como las interleucinas (IL). En el primer grupo disponemos del omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE aprobado para tratar el asma alérgico grave. En el segundo grupo se incluyen anticuerpos monoclonales contra la IL-5 (mepolizumab, reslizumab) o la IL-5Rα (benralizumab), indicados en el asma grave eosinofílico. Otros biológicos neutralizan la IL-4 y la IL-13 (dupilumab) u otras (IL-17, IL-19, etc.)².

Eficacia de los biológicos en el asma

El asma es una entidad heterogénea que engloba distintos fenotipos (tipos de asma con características clínicas similares) y endotipos (tipos de asma con los mismos mecanismos fisiopatológicos). Estos condicionan la respuesta a los tratamientos biológicos, que, por tanto, son eficaces en algunos tipos de asma grave.

Los anticuerpos monoclonales se dirigen a dianas selectivas, lo cual restringe su efectividad a fenoendotipos específicos y obliga a elegir cuidadosamente a los pacientes candidatos. Por ejemplo, el omalizumab está indicado en el asma mediada por IgE, pero es poco efectivo en los pacientes con una respuesta inflamatoria Th2 baja. De hecho, estos pacientes apenas responden a las terapias biológicas existentes¹.

Por otro lado, las vías patogénicas del asma son complejas y se solapan, lo cual puede limitar la eficacia de los biológicos actuales y hace más difícil aún seleccionar a los pacientes apropiados².

En este sentido, se necesitan biomarcadores que permitan pronosticar con precisión la respuesta del paciente a los diferentes fármacos biológicos, de modo que se pueda escoger el más adecuado. Los biomarcadores usados son la fracción espirada de óxido nítrico (FENO), la IgE, los eosinófilos y la periostina, aunque el biomarcador ideal todavía está por descubrir¹.

Seguridad de los biológicos

Los biológicos no están exentos de riesgos, algunos potencialmente mortales (como el choque anafiláctico). Estos fármacos aumentan el riesgo de infecciones parasitarias y presentan otros efectos adversos frecuentes, como la cefalea y las reacciones en el punto de la inyección^3,4,5.

Por su parte, el omalizumab parece aumentar el riesgo de trombosis arteriales (incluidos el ictus y el infarto agudo de miocardio)³.

Además, dado que algunos de estos medicamentos llevan muy poco tiempo en el mercado, no se conoce su seguridad a largo plazo.

Coste-efectividad de los biológicos en el asma

Los biológicos son medicamentos muy caros. Aunque el balance coste-efectividad está aún por dilucidar, depende en gran medida de la elección correcta de los pacientes y del biológico más apropiado para cada uno de ellos. El problema es que este paso todavía es complejo y dista mucho de ser preciso^1,6.

El tiotropio en el asma

El tiotropio es un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), que produce broncodilatación al bloquear los receptores de la acetilcolina en las vías aéreas.

Eficacia del tiotropio en el asma

El tiotropio, administrado mediante el dispositivo Respimat^® y añadido al tratamiento previo, es efectivo para controlar el asma, independientemente del fenotipo y de la gravedad de la enfermedad. Así, en múltiples estudios de fase III y en varias revisiones sistemáticas se ha demostrado que el tiotropio aumenta el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) y el tiempo hasta la primera exacerbación, disminuye la obstrucción de la vía aérea y mejora el control del asma en todos los estadios de gravedad⁷.

Estos resultados son también independientes de otras características basales, entre ellas la edad del paciente, el nivel de IgE y eosinófilos y el tipo de respuesta inflamatoria Th2 (alta o baja)^8,9.

Perfil de seguridad del tiotropio

El tiotropio tiene un perfil de seguridad bueno, equiparable al del placebo.¹⁰

Coste-efectividad del tiotropio en el asma

El tiotropio es un tratamiento rentable en el asma. En pacientes con asma grave, la adición de tiotropio a dosis altas de CI asociado a LABA es una opción con una relación coste-efectividad beneficiosa⁷.

¿Tiotropio o biológicos?

Ambos tratamientos son útiles en el asma grave. Sin embargo, el tiotropio tiene múltiples ventajas frente a los biológicos, que lo sitúan un paso por delante de estos (tabla 1):

• Espectro de eficacia. Los anticuerpos monoclonales son eficaces en fenoendotipos concretos, mientras que el tiotropio es efectivo en todos los pacientes, independientemente de sus características y de la gravedad del asma.
• Facilidad de uso. Los biológicos requieren biomarcadores para seleccionar los pacientes que podrían beneficiarse, y aun así es complicado predecir la respuesta y escoger el fármaco más adecuado. Por el contrario, el tiotropio no precisa ningún paso previo a su administración; por tanto, es fácil incorporarlo a la práctica diaria.
• Coste. Los biológicos son fármacos muy caros cuya rentabilidad en el asma está por demostrar. Sin embargo, la relación coste-efectividad del tiotropio es favorable.
• Seguridad. Algunos riesgos de los biológicos son potencialmente mortales, mientras que el tiotropio es muy seguro.

Tabla 1. Comparación del tiotropio con los medicamentos biológicos

En definitiva, a pesar de que tanto los biológicos como el tiotropio tienen un lugar en el tratamiento de los pacientes con asma grave que no se controla con LABA y CI, el tiotropio se perfila como una primera opción muy razonable en estos pacientes. Tal vez, la pregunta clave es: ¿Por qué no probar con el tiotropio antes de usar un biológico?

Bibliografía

1. Draikiwicz S, Oppenheimer J. What is the current role of biologics in the management of patients with severe refractory asthma? Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116:383-387. 
2. Quirce S, Phillips-Angles E, Domínguez-Ortega J, Barranco P. Biologics in the treatment of severe asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(S1):45-49.
3. Xolair^® (omalizumab). Ficha técnica. 
4. Nucala^® (mepolizumab). Ficha técnica.
5. Cinqaero^® (reslizumab). Ficha técnica.
6. Bukstein DA, Luskin AT. Pharmacoeconomics of Biologic Therapy. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37(2):413-430.
7. McIvor ER, McIvor RA. The evolving role of tiotropium in asthma. Journal of Asthma and Allergy. 2017;10:231-236.
8. Casale TB, Bateman ED, Vandewalker V, Virchow JC, Schmidt H, Engel M, et al. Tiotropium Respimat Add-on Is Efficacious in Symptomatic Asthma, Independent of T2 Phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):923-935.
9. Kerstjens HA, Disse B, Schröder-Babo W, Bantje TA, Gahlemann M, Sigmund R, et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(2):308-14.
10. Dahl R, Engel M, Dusser D, Halpin D, Kerstjens HAM, Zaremba-Pechmann L, et al. Safety and tolerability of once-daily tiotropium Respimat^® as add-on to at least inhaled corticosteroids in adult patients with symptomatic asthma: A pooled safety analysis. Respiratory Medicine. 2016;118:102-111.